Биологический клей «Криофит» в лечении хронических ран

Биологический клей «Криофит» в лечении хронических ран

Тепликов А. В., к. м. н., член российского общества хирургов

Медицинский центр «ИнтерМедикум»

Статья содержит сведения об особенностях патогенеза, течения хронических ран, методах биологической стимуляции раневого процесса биологическими препаратами. Особое внимание уделяется регенеративной направленности фибринового клея, собственному опыту использования фибринового клея Криофит в лечении хронических ран.

Ключевые слова: Хроническая незаживающая рана, биологические препараты-стимуляторы регенерации, фибри­новый клей, консервативное лечение хронических ран

Типичными представителями незаживающих ран являются трофические язвы, пролежни и свищи. Они значительно отличаются по причинам образо­вания, локализации на теле, характерным внешним признакам, могут развиваться на фоне огромного количества самых разных внешних факторов и вну­тренних состояний организма, однако имеют общие черты. К ним относятся: одновременное присутствие в ране признаков всех стадий раневого процесса, наличие устойчивой бактериальной флоры в виде бактериальных пленок, рефрактерность к лечебным факторам воздействия и длительное течение раневого процесса (6, 7).

В патогенезе хронических ран преобладают факто­ры разрушения клеток и внеклеточного матрикса, а не факторы роста. Чаще всего отмечается дефицит или снижение активности факторов роста, увеличенная скорость их разрушения, преобладание в ране мат- риксных металлопротеиназ, отсутствие условий для возникновения регенеративных стимулов (8, 9, 10).

Традиционные методы лечения хронических ран, основанные на общехирургических принципах, ис­пользуемых для лечения любых ран, в большинстве случаев, эффекта не имеют и приводят к затягиванию лечения (11). Рутинные подходы перевязок и хирурги­ческих обработок, а также, проведение операций по закрытию раневых дефектов путем пересадки кожи из донорских участков превращают процесс лечения в длительный, неоправданно затратный процесс с высоким риском развития осложнений.

Учитывая особенности функционального состоя­ния пациентов, страдающих незаживающими ранами, перспективной стратегией лечения представляется применение комплекса консервативных мероприя­тий, включающих восстановление регенерации за счет биологического стимула и оптимизации среды заживления раны.

К числу перспективных методологий лечения хронических язв, не получивших пока широкого распространения, относятся методы, связанные с применением биологических препаратов (12, 13, 14). Препаратами биологического происхождения с ре­генеративным действием при местном применении обладают: нативная плазма крови, плазма обогащен­ная тромбоцитами (БоТП), Суперлимф, Желпластан, Тахокомб, Метуракол, Коллост, Джи-дерм и другие (5, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26). Способность восстанавливать и усиливать регенерацию описана так же у препаратов группы биологических клеев, в основном, востребованных в медицине, с целью проведения гемостаза и обеспечения герметичности швов. Известны клеевые композиции, изготавливае­мые для пациентов путем этапного центрифугирова­ния из плазмы самих пациентов в отделениях пере­ливания крови, технология приготовления и доставки фибринового клея, обогащенного тромбоцитами в операционной, системы «Вивостат», официнальные промышленные фибриновыве клеи, изготавливаемые из крови доноров или животных, заруубежных произ­водителей - Тиссукол Кит, БиоГлю, Ивисел, Кроссел, Берипласт и отечественный - Криофит (27, 28, 29, 30).

Биологические клеи применяются в медицине бо­лее 45 лет. Главное их отличие от клеев на химической основе - отсутствие токсичных субстанций и полная биодеградация в тканях организма. Способность биологического клея останавливать кровотечения и участвовать в скреплении тканей основана на со­держании в его составе главным образом, белков свертывания - фибриногена и тромбина. Помимо описанных свойств эти и другие белки, выделенные из плазмы крови и присутствующие в биологическом клее содержат множество внеклеточных факторов роста живых тканей. Описаны стимулирующие свой­ства фибриногена, как мультифункционального белка, активирующих продукцию ростовых ангиогенных факторов, тромбина - пускового фактора заживления, стимулятора синтеза коллагена, других цитокинов. В восстановительной медицине, благодаря хорошей фиксации на живых тканях и положительному вли­янию на регенерацию биологические клеи получили распространение как, в качестве самостоятельной ре­генеративной единицы (31), так и в качестве фиксатора к ране других биологических и фармакологических субстанций, участвующих в заживлении (32).

Экспериментальными данными показан ряд по­ложительных свойств фибринового клея для лечения незаживающих ран. Введенный в раневое ложе био­логический клей в качестве носителя обеспечивал большую неоваскуляризацию, повышение регенера­тивной функции и жизнеспособности имплантируе­мых в рану стромальных клеток жировой ткани (33). Обогащенная тромбоцитами плазма, обогащенный тромбоцитами фибрин, фибриновый клей и лизат тромбоцитов являются наиболее широко использу­емыми нетрансфузионными гемокомпонентами, ко­торые в качестве биологических и лечебных средств усиливают физиологические реакции после травмы, облегчая процессы репарации и регенерации. Из-за многих сходств пациент-животное может быть хоро­шим эталоном в качестве модели для исследования людей, особенно при хронических и трудноизлечимых ранах (18). Была показана безопасность применения биологического клея, а также его противовоспали­тельные свойства.

Клиническими нерандомизированными испытани­ями гетерологичного фибринового герметика, состо­ящего из богатого фибриногеном криопреципитата, извлеченного из крови буйвола Bubalus bubalis , и тромбиноподобного фермента, очищенного из змеи­ного яда Crotalus durissus terrificus в лечении венозных трофических язв было показано качественное улучше­ние в раневом ложе незаживающих ран, безопасность и отсутствие иммуногенности препарата (34).

В эксперименте и клинике была изучена роль фибринового клея как иммунорегуляторного агента, местного источника и индуктора системного синтеза различных медиаторов. Это позволило обосновать новую концепцию, рассматривающую фибриновый клей не только как перспективное адгезивное и ге­мостатическое средство, но и как целенаправленный регулятор воспалительных реакций, стимулятор про­лиферации тканей, местного и общего иммунитета и естественной резистентности организма (35).

В клиническом исследовании эффективности фибринового клея в лечении несформированных ки­шечных свищей была доказана его способность интен­сифицировать динамику репаративных процессов в ране, и впервые фибриновый клей был использован в качестве пролонгированного стимулятора репарации для консервативного закрытия кишечных свищей (36).

Применение отечественного фибринового клея Криофит в различных областях хирургии так же по­казало наличие способности препарата индуцировать регенеративные процессы в тканях, ускорять динами­ку заживления ран (37, 38).

В частной медицинской клинике «ИнтерМедикум» г. Москвы фибриновый клей Криофит использовался с 2017 года, в операциях, в основном с гемостатической целью. Обращение к хирургу пациентов, имеющих хро­нические не заживающие раны, отсутствие каких-либо осложнений при применении клея и изучение литера­туры подтолкнуло нас к внедрению фибринового клея с целью улучшения результатов лечения пациентов с данной патологией.

Хирургический стерильный клей промышленного производства «Криофит», (Производитель - Фирма ООО «ПЛАЗМА-ФТК», РФ, Регистрационное удостове­рение на медицинское изделие № ФСР 2012/12093 от 22 августа 2018 года) был выбран для нанесения на раны с целью стимуляции заживления, в связи с до­ступностью на рынке, удобством применения, хорошей биологической совместимостью, надежной фиксацией к ране и наличием факторов роста.

Криофит представляет собой систему, состоящую из 2-х шприцев, содержащих раздельно криопреципи­тат и тромбин в одноразовой стерильной упаковке. Производится клей из карантинизированной донор­ской плазмы, хранится и транспортируется при тем­пературе не выше -18 градусов. Наносится на ткани пациента в размороженном жидком состоянии через наконечник-смеситель. При попадании на рану про­исходит полимеризация клея с образованием тонкой прозрачной пленки фибрина, плотно фиксированной к стенкам и дну.

Клинические пример

В амбулаторный медицинский центр обратился пациент К., 50 лет в течение 6 месяцев перенес 3 свободные кожные пластики по поводу хронической трофической раны правой голени, образовавшейся после удаления металлической пластины из больше­берцовой кости по окончании консолидации перелома в нижней трети голени. Пациент проживал и получал медицинскую помощь в одном из краевых центров России. Все 3 операции перенес, находясь в хирургиче­ских стационарах муниципальных городских больниц. Операции выполнялись опытными хирургами. Донор­ские участки кожи были забраны с передней поверх­ности правого бедра. Все три операции завершились некрозом пересаженных кожных лоскутов. Попытки лечения мазями в промежутках между операциями к уменьшению и заживлению раны не привели.

При амбулаторном осмотре по передне-наружной поверхности нижней трети правой голени выявле­на трофическая язва овальной формы, размерами 7х3,5х0,5 см, покрытая струпом - очередным вы­сохшим пересаженным кожным лоскутом (Фото 1). На правом бедре - несколько заживших и незаживших ран-донорских дефектов от перенесенных ранее трех аутопластических операций (Фото 2). Вокруг раны го­лени имеется гиперпигментация кожи. Правая голень умеренно отечная в нижней трети утром, варикозные вены визуально не определяются. На УЗДГ патологии вен и артерий нижних конечностей не выявлено, в ниж­ней трети обеих голеней, больше справа, выраженный отек подкожной клетчатки. Пациент малоподвижен, ходит с трудом, самостоятельно, прихрамывает из-за болей в правой голени. Другой хронической патоло­гии у пациента не выявлено. Особенностью являлся большой рост - 197 см, при весе 103 кг.

В перевязочной последовательно произведены: очистка раны от струпа, обработка антисептиками (Фото 3), нанесение жидкой клеевой композиции (Фото 4), закрывание гидроактивной повязкой.

В связи с отьездом пациента после оказанной по­мощи в город проживания, дальнейшее наблюдение производилось дистанционно по фотоматериалам и телефонограммам. Перевязки выполнялись пациен­том самостоятельно в домашних условиях один раз в неделю (Фото 5). На третьей перевязке, на 22 день после нанесения клея, рана полностью покрылась новой кожей, исчезли гиперпигментация кожи вокруг раны и значительно уменьшился отек правой голени (Фото 6). Пациент наблюдается в течение 3 лет, был осмотрен очно через 3 года после заживления раны: кожа в области зажившей трофической язвы не отли­чается от окружающих участков правой голени, реци­дивов не было, область зажившей язвы беспокойств не вызывала (Фото 7).

Фибриновый клей Криофит для лечения плохо за­живающих ран всего был использован нами у 6 паци­ентов с различными причинами возникновения. Всего пролечено 12 ран у 6 человек. Мужчин было 5, женщи­на 1. Все пациенты получали помощь в амбулаторном режиме. Максимальный возраст был 82 года. У всех

пациентов наблюдалась выраженная положительная динамика заживления ран любого происхождения. Осложнений, аллергических реакций не наблюдалось. Все 12 ран полностью зажили. В 4 случаях раны за­жили рубцом, 8 ран закрылись обычной кожей. Один пациент через 2 года после полного заживления 3-х ран, умер от Covid-19. Остальные - продолжают находиться под наблюдением хирурга медицинского центра. У одного пациента периодически возникает рецидив раны на небольших участках зажившей раны. Остальные пациенты полностью удовлетворены результатом лечения, в дополнительной помощи в отношении заживших ран не нуждаются.

Заключение

1. Применение фибринового клея Криофит спо­собствует улучшению регенеративных процессов в хронических ранах.
2. Нанесение клея на раны не вызывает никаких местных и общих осложнений у пациентов.
3. Консервативное лечение ран с применением фи­бринового клея может проводиться в амбулаторном режиме под наблюдением хирурга.
4. Применение фибриновых гемостатиков для активизации процессов заживления хронических ран требует дальнейшего изучения.

Литература

1. Клиническая хирургия: национальное руководство: в 3 томах / под ред. В.С. Савельева, А.И. Кириенко. Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2008. Том 1.
2. Попков О.В., Алексеев С. А., Гинюк В.А. Трофические язвы нижних конечностей: Учебное пособие. - Минск. БГМУ, 2018г, 25 с.
3. Тамразова О.Б. Длительно не заживающие язвы нижних конечностей: патогенетическое обоснование тактики выбора терапии: Дис.... д-ра мед. наук. М. 2013.
4. Савельев В.С. Флебология. М: Медицина. 2001г., 664 с.
5. Оболенский В.Н., Родоман Г.В., Никитин В.Г., Карев М.А. Трофические язвы нижних конечностей - обзор проблемы // РМЖ. 2009. Т. 17. № 25 (364). С. 1647-1662.
6. James GA, Swogger E, Wolcott R, Pulcini E, Secor P, Sestrich J, Costerton JW, Stewart PS. Biofilms in chronic wounds. Wound Repair Regen. 2008; 16:37-44.
7. Wolcott RD, Rhoads DD, Dowd SE. Biofilms and chronic wound inflammation. J Wound Care.2008;17:333-341.
8. Храмилин В.Н. Современные аспекты местного лечения хронических ран нижних конечностей у больных сахарным диабетом. Научнопрактический медицинский журнал ЭНЦ РАМН. 2005;4: 26-30.
9. Mast BA, Schultz GS. Interactions of cytokines, growth factors, and proteases in acute and chronic wounds. Wound Repair Regen. 1996;4:411-420.
10. Schultz GS, Mast BA. Molecular analysis of the environment of healing and chronic wounds: Cytokines, proteases, and growth factors. Wounds Compend Clin Res Pract. 1998;10:1f-9f.
11. Потекаев Н.Н. Хронические, длительно не заживающие язвы и раны кожи и подкожной клетчатки. Клиническая дерматология и венерология 2018, т. 17, № 6, с. 7-12.
12. Grada A, Falanga V. Novel Stem Cell Therapies for Applications to Wound Healing and Tissue Repair. Surg Technol Int. 2016 Oct 26;29:29-37.
13. Acosta JB, Savigne W, Valdez C, et al. Epidermal growth factor intralesional infiltrations can prevent amputation in patients with advanced diabetic foot wounds. Int Wound J. 2006;3(3):232-239.
14. Галстян Г.Р., Игнатьева В.И., Авксентьева М.В., Дедов И.И. Клинико-экономический анализ применения препарата эпидермального фактора роста (Эберпрот-П) у больных с синдромом диабетической стопы. Эндокринная хирургия. 2013;1:4-16.
15. Сонис А.Г. Применение обогащенной тромбоцитами аутоплазмы в лечении пациентов с гнойно-воспалительными заболеваниями мягких тканей, костей и суставов. Аспирантский вестник Поволжья. - Самара. 2016г. - № 5, стр. 162.
16. Бадьин И.Ю. Применение обогащенной тромбоцитами плазмы при лечении длительно незаживающих ран. ГП «Украинский НИИ медицины транспорта МЗ Украины» г. Одесса.
17. Глухов А.А.,Аралова М.В. Патофизиологияя длительно незаживающих ран и современные методы стимуляции раневого процес­са. - Новости хирургии, том 23, №6, 2015г, стр. 673-679.
18. Tambella AM, Martin S, Cantalamessa A, Serri E, Attili AR. Platelet-rich Plasma and Other Hemocomponents in Veterinary Regenerative Medicine. Wounds. 2018 Nov;30(11):329-336. PMID:
19. Горский В.А. Эффективность использования тахокомба в гепатобилиарной хирургии. М: Клин.медицина, 2011, № 2, стр. 61-69.
20. Verma R, Kumar S, Garg P, Verma YK. Platelet-rich plasma: a comparative and economical therapy for wound healing and tissue regeneration. Cell Tissue Bank. 2022 Oct 12:1-22.
21. Нестеренко В.Г., Кубанова А.А., Сафоян А.А., Суслов А.П., Забненкова О.В., Нестеренко С.В. Нативный нереконструированный коллаген «Коллост» - физиологическая матрица для коррекции дефектов кожи. Санкт-Петербургский институт красоты, ГУ НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи РАМН, Москва: Тезисы 2-го форума медицины и красоты НАДК. М.,
22. Склянчук Е.Д. Стимуляция остеогенеза в комплексном лечении посттравматических нарушений костной регенерации: Дис. ... докт. мед. наук. М., 260 с.
23. Шестаков И.А. Применение препарата «Коллост» для профилактики несостоятельности толстокишечных анастомозов: Дис. ... канд. мед. наук. М., 98 с.
24. Ковальчук Л.В.с соавт. «Суперлимф» в комплексном лечении осложненного раневого процесса. Методическое пособие. - М., 2006, 56 с.
25. Романцов М.Н. Комбинированное применение гемостатических средств и гранулированного сорбента в лечении кровотечений из гастродуоденальных язв. Дис. ...канд. мед. Наук. Воронеж, 2018, 117 с.
26. Бегма А.Н. Опыт применения коллагеновых повязок и губок Метуракол в хирургической практике. РМЖ. 2014;17:1248.
27. Малафеева А.Ю. Экспери ментальное обоснование применения оригинального двухкомпонентного аутофибринового клея в хирургии роговичной поверхности: Дис. ... канд. Мде. Наук. Санкт-Петербург, 2021, 112 с.
28. Усиливает ли заживление и созревание трансплантата при пластике передней крестообразной связки применение обогащенного тромбоцитами фибрина? Сравнительное МРТ-исследование 44 случаев. Beyzadeoglu T, Pehlivanoglu T, Yildirim K, Buldu H, Tandogan R, Tuzun U. Orthop J Sports Med. 2020 Feb 20;8(2):2325967120902013.
29. Комплекс концентрата экстракта костоно мозга с обогащенным тромбоцитами фибрином ускоряет заживление асептичесого несращения при переломах верхних конечностей. Mazzotta A, Stagni C, Rocchi M, Rani N, Del Piccolo N, Filardo G, Dallari D. Orthop Traumatol. 2021 Jun 5;22(1):21.
30. Демина Н.Б. с соавт. Применение клеевых композиций в хирургии. Хирургия. Журнал им.Н.И.Пирогова. 2019; (3): 129-134.
31. Патент РФ № 2224540: Биологический адгезивный клей. Заявка 2002133273/15, опубликовано 27.02.2004г. Бюл. № 6.
32. Патент РФ № 2392314: Способ регенерации ткани. Заявка 2006120458/13, опубликовано 20.06.2010г. Бюл. № 17.
33. Hopfner U, Aitzetmueller MM, NeBbach P Hu MS, Machens HG, Maan ZN, Duscher D. Fibrin Glue Enhances Adipose-Derived Stromal Cell Cytokine Secretion and Survival Conferring Accelerated Diabetic Wound Healing. Stem Cells Int. 2018 Dec 19;2018:1353085.
34. Abbade LPF, Barraviera SRCS, Silvares MRC, Lima ABBCO, Haddad GR, Gatti MAN, Medolago NB, Rigotto Carneiro MT, Dos Santos LD, Ferreira RS Jr, Barraviera B. Treatment of Chronic Venous Ulcers With Heterologous Fibrin Sealant: A Phase I/II Clinical Trial. Front Immunol. 2021 Feb 23;12:627541.
35. Хоробрых Т.В. Фибриновый клей в неотложной абдоминальной хирургии. Дис. . докт. Мед. Наук. М. 2005 г. 260 с.
36. Ищенко О.В. Использование фибринового клея в лечении больных с несформированными кишечними свищами. М. 2011 г. 135 с.
37. Патент РФ № 2 769 774 . Способ хирургического лечения рассекающего остеохондрита мыщелков бедренной кости. Заявка: 2021118243, 23.06.2021. Опубликовано: 04.2022 Бюл. № 10.
38. Ушаков Р.В. Повышение эффективности операции синуслифтинг с использованием фибрин-тромбинового герметика «Криофит» Медицинский алфавит № 36 / 2017, том № 4, Стоматология, стр. 53-56.